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誕下皇子劉髆，這一年，武帝改年號為「太初」，而且任命李夫人的兄長李廣利為貳師將軍，率領大軍遠征西域的大宛國(大宛國即今日中亞烏茲別克東部的費爾干納盆地)，希望李廣利立功封侯，用意非常明顯，準備以劉髆取代劉據的太子地位。太子劉據及衛皇后當然有所警覺，但史書未有記載太子及皇后有任何反應，在這關鍵時刻，衛皇后的姐夫，即太子劉據的姨丈公孫賀擔任丞相，可見衛家外戚在朝廷仍有相當地位。李廣利征伐大宛國並不順利，至太初四年，即公元前101年，才取得勝利，斬大宛王首，取得汗血天馬，但李夫人已經病死，武帝易儲計劃受到挫折。

武帝征和二年，即公元前91年年初，丞相公孫賀因被人告發以「巫蠱」害人，下獄死，事件牽涉太子劉據的兩個姊姊諸邑公主和陽石公主，亦被武帝處死。同年七月，武帝在甘泉宮避暑，派使者江充等人到赴長安搜查巫蠱，江充等掘太子宮，搜得木偶和符咒，太子與皇后發兵斬江充，武帝認為太子起兵作反，命丞相劉屈氂(音釐)領兵討伐，與太子兵戰於長安，死者數以萬計。太子兵敗逃亡，皇后被迫自殺。幾個月後，太子無路可逃，亦自殺而死，終年三十八歲。太子全家被殺，只留下一位剛出生的皇曾孫，收禁獄中。第二年六月，丞相劉屈氂因為與李廣利密謀以巫蠱幫助劉髆立為太子被揭發，下獄腰斬，而李廣利正在領兵與匈奴作戰，得知事變，投降匈奴。這次延續多年血流成河的宮廷鬥爭，歷史上稱為「巫蠱之禍」。

巫蠱之禍使年老的漢武帝心力交瘁，對太子劉據之死，感到悔疚，頒佈停止對外征伐、與民休息的「輪臺詔」，為